Enzym MTHFR warunkuje optymalne stężenie L-5-metylenotetrahydrofolianu, który jest dominującą formą folianów i poziomu homocysteiny w osoczu ludzkiej krwi. Mutacja genu MTHFR, czyli reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianu, jest najczęstszą przyczyną hiperhomocysteinemii. Na wykrycie wariantów C677T i A1298C genu MTHFR pozwala szybki test DNA. Mutacja A1298C powoduje znacznie silniejsze obniżenie aktywności MTHFR u homozygot niż u heterozygot.
Czym jest mutacja MTHFR?
Enzym MTHFR, czyli reduktaza 5,10-metylenotetrahydrofolianowa, to kluczowy enzym uczestniczący w metabolizmie folianów, metioniny i homocysteiny. MTHFR jest białkiem cytoplazmatycznym, homodimerem, składającym się z dwóch podjednostek wielkości około 77 kDa. Gen kodujący MTHFR znajduje się na telomerowym końcu chromosomu 1 w pozycji 1p36.3.
Mutacja w genie MTHFR jest punktowa i polega na zamianie cytozyny na tyminę w pozycji 677 (C677T), co powoduje wbudowanie waliny w pozycji 222 w miejsce alaniny (A222V), w sekwencji łańcucha białkowego enzymu. Kolejny polimorfizm, w pozycji nukleotydowej 1298A>C, powoduje wymianę glutaminianu na alaninę w pozycji 429 (E429A) białka enzymatycznego. Polimorfizm 1298A>C genu MTHFR występuje rzadziej w populacji ogólnej w porównaniu do polimorfizmu 677C>T. Analizując wariant 1298A>C polimorfizmu genu MTHFR, można stwierdzić:
- homozygotę MTHFR 1298AA – brak mutacji, wynik prawidłowy, pełna aktywność metaboliczna;
- heterozygotę MTHFR 1298AC – niewielkie obniżenie aktywności enzymu MTHFR, zalecana kontrola poziomu homocysteiny we krwi i suplementacja kwasem foliowym;
- homozygotę MTHFR 1298CC – znaczne obniżenie aktywności enzymu MTHFR, wymagane jest wdrożenie odpowiedniego postępowania profilaktyczno-leczniczego.
Homozygotyczny wariant 677TT charakteryzuje się 30-procentową aktywnością typu dzikiego (CC), natomiast u nosicieli genotypu heterozygotycznego (CT) obserwuje się około 60% aktywność enzymu. Interesującym przypadkiem są nosiciele podwójnego genotypu heterozygotycznego 677CT/1298AC (tzw. mieszane heterozygoty). U tych osób aktywność enzymu obniża się do około 30–40%.
MTHFR – badanie
W celu sprawdzenia, czy doszło do mutacji genu MTHFR, wykonuje się test DNA. Materiałem do badania jest krew z żyły łokciowej pobrana na czczo (z zachowaniem 8–12 godzinnej przerwy od czasu ostatniego posiłku). W dniu poprzedzającym badanie należy unikać obfitych i tłustych posiłków oraz spożywania alkoholu. Bezpośrednio przed nim dozwolone jest wypicie niewielkiej ilości wody i wskazany jest 15-minutowy odpoczynek.
Zaleca się pobieranie krwi w godzinach porannych. Coraz większą popularnością cieszy się także badanie na podstawie wymazu z policzka wykonywanego w laboratorium. Wówczas konieczne jest wstrzymanie się od spożywania pokarmu i napojów na 30 minut przed badaniem. Pobranie materiału jest bardzo szybkie i całkowicie bezbolesne. Średni czas oczekiwania na wynik wynosi 10–14 dni. Badanie nie należy do tanich – koszt szacowany jest na około 320 złotych.
Wskazania do badania mutacji genu MTHFR
Wśród wskazań do badania mutacji genu MTHFR wymienia się m.in.:
- występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej w rodzinie,
- zaburzenia homocysteiny,
- niedobory kwasu foliowego, czyli witaminy B9 i witaminy B12,
- stosowanie antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej,
- poronienia,
- stwierdzenie wariantów C677T/A1298C genu MTHFR w rodzinie,
- planowanie ciąży (możliwe jest wcześniejsze dobranie odpowiedniej suplementacji i unikniecie niedoborów kwasu foliowego).
Konsekwencje zdrowotne mutacji MTHFR
Mutacja MTHFR powoduje zwiększenie stężenia homocysteiny w surowicy krwi, co stanowi jeden z głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Hiperhomocysteinemia wpływa na ryzyko zakrzepicy żylnej (aktywuje V i VII czynnik krzepnięcia, zwiększa powstawanie trombiny i agregację płytek krwi), miażdżycy lub anemii, choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego, a także ogranicza wzrost i proces odbudowy uszkodzonej ściany naczyń krwionośnych. Ponadto indukuje stres oksydacyjny oraz wywołuje i nasila proces zapalny. Podnosi ryzyko rozwoju depresji, schizofrenii, choroby Alzheimera i Parkinsona lub otępienia. Wysoka homocysteina jest przyczyną udarów mózgu i raka jelita grubego.
Mutacja genu MTHFR a ciąża
Wskazane jest, aby kobiety planujące ciąże wykonały badanie w kierunku mutacji genu MTHFR, który uniemożliwia prawidłowe wchłanianie kwasu foliowego, prowadząc tym samym do niedoboru tej witaminy, co związane jest z występowaniem powikłań w przebiegu ciąży. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne informuje, że nawet połowa kobiet wykazuje obniżoną aktywność reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.
Zaburzenia metabolizmu folianów mogą być przyczyną powikłań położniczych, takich jak hipotrofia płodu, obumarcie wewnątrzmaciczne, poronienia nawracające i stan przedrzucawkowy. Stwierdzono związek homozygotyczności polimorfizmu C677T MTHFR z przedwczesnym odklejeniem się łożyska. Nieprawidłowy metabolizm folianów łączy się również z występowaniem zespołu Downa, rozszczepem wargi i podniebienia oraz wadami cewy nerwowej.
Dlatego, aby zminimalizować wystąpienie objawów mutacji MTHFR (nawet o 50–70%), co najmniej na 3 miesiące przed planowaną ciążą i przez cały okres ciąży zaleca się suplementację kwasem foliowym (najlepiej już zmetylowanym, tzn. od razu przetworzonym - zalecenie dotyczy pacjentek ze zdiagnozowaną mutacją MTHFR), a dodatkowo witaminami B6 i B12.
Bibliografia:
1. Gąsiorowska D., Korzeniowska K., Jabłecka A., Homocysteina, „Farmacja Współczesna”, 2008, 1, s. 169-175.
2. Kurzawińska G., Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Barlik M., Mrozikiewicz P.M., Genetycznie uwarunkowane zmiany w aktywności reduktazy 5,10- metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) a występowanie poronień nawracających, „Ginekologia Polska”, 2009, 80, s. 762-767.
3. ACOG Practice Bulletin, Wrodzone trombofilie w okresie ciąży, „Ginekologia po Dyplomie”, 2010, 6, s. 105-112.
4. Zalewska-Ziob M., Górczyńska-Kosiorz S., Płachetka A. i wsp., Analiza polimorfizmu 1298A/C genu kodującego MTHFR u dzieci z rozszczepem podniebienia pierwotnego i/lub wtórnego – doniesienie wstępne, „Journal of Laboratory Diagnostic”, 2010, 46(4), s. 379-382.