Genetyczne zaburzenia są coraz częściej diagnozowane. Wynika to ze wciąż zwiększającej się liczby czynników zewnętrznych, które niszczą DNA. Z drugiej strony zdecydowanie wzrosły możliwości diagnostyczne.

Możliwości diagnostyczne

Powstały nowe, bardzo czułe testy, udało się również wyselekcjonować i odkryć znaczenie poszczególnych genów i mutacji w ich obrębie. Jeden z takich genów koduje białko TP53 i należy do najważniejszych genów supresorowych nowotworów. Mutacje w jego obrębie sprawiają, że organizm nie ma prawidłowej bariery ochronnej przed proliferacją komórek nowotworowych. Skutkuje to skłonnością do rozwoju niektórych nowotworów. Mutacja w tym genie i rozwój nowotworów określany jest zespołem Li-Fraumeni. Po raz pierwszy nazwa ta została wprowadzona w 1969 roku. Wówczas dwóch amerykańskich lekarzy opisało genotyp i zmiany kliniczne. Byli to Frederick Pei Li i Joseph F. Fraumeni, od których nazwisk pochodzi nazwa schorzenia. Do chwili obecnej opisano już kilkaset rodzinnych przypadków występowania choroby. Przypuszcza się, że jest ich więcej, jednakże część osób po prostu nie wykonuje badań genetycznych, w związku z czym niemożliwe jest potwierdzenie rozpoznania.

Przyczyny rozwoju zespołu Li-Fraumeni

Białko p53 jest tzw. supresorem nowotworowym. Odgrywa istotną rolę w regulowaniu procesów zachodzących w komórce. Najważniejsza jest aktywacja mechanizmów naprawy DNA, a także inicjacja apoptozy jako odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Dziedziczne mutacje w genie p53 są przyczyną powstawania zaburzeń w kontroli procesów rozrostu nowotworowego organizmu i odpowiadają za zespół Li-Fraumeni. Mutacji genowych może być wiele, w tym przypadku najczęściej spotykamy delecje i mutacje punktowe, do których dochodzi w obrębie 5–8 eksonu nici DNA. Ten obszar odpowiada za aktywność biologiczną białka – mutacje zmniejszają aktywację białka p53 jako protektora w progresji nowotworowej. Ponadto zmutowane białko charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania oraz skłonnością do tworzenia nieaktywnych konglomeratów z tożsamym białkiem pozbawionym mutacji. Wstrzymanie przemian zachodzących w cyklu komórkowym oraz indukcja apoptozy (jest ona odpowiedzialna za działanie przeciwnowotworowe) są znacznie utrudnione lub wręcz niemożliwe w przypadku obecności białka o zmutowanych właściwościach.

Dziedziczenie zespołu Li-Fraumeni odbywa się w większości autosomalnie dominująco. To oznacza, że w przypadku nosicielstwa mutacji genowej przez jednego z rodziców istnieje 50% prawdopodobieństwa przekazania schorzenia potomstwu. Zdarzają się jednak przypadki mutacji spontanicznej, wówczas nosicielstwo w rodzinie jest nieobecne.

Polecamy: Nowe odkrycie na temat mutacji BRCA. Mutacje nie mają wpływu na przeżywalność pacjentek onkologicznych

Dlaczego warto zrobić badania prenatalne? Jakie wady wykryją? Zobaczcie na filmie:

Objawy zespołu Li-Fraumeni

Wobec braku prawidłowej ochrony przeciwko rozwojowi i proliferacji komórek nowotworowych istnieje skłonność do pewnych nowotworów w młodym wieku. Schorzenia te mogą pojawiać się jednoczasowo. Ryzyko jedno- lub wielokrotnego zachorowania na nowotwory złośliwe w tym zespole wynosi powyżej 80%. Co niezwykle istotne, około 50% nowotworów diagnozowanych jest przed 30 rokiem życia. Wśród najczęstszych wymieniane są schorzenia układu kostno-stawowego, głównie w postaci bardzo agresywnych i złośliwych mięsaków kości i kostniakomięsaków. Często pojawiają się u dzieci, objawiają się bólami kostnymi, podatnością na złamania zajętej kości. Słabo reagują na terapię, czasami jedyną postacią jest radykalny zabieg chirurgiczny. Inne częste zmiany nowotworowe to zaburzenia układu krwiotwórczego, warunkujące powstawanie białaczek.

Często pojawia się rak piersi, kory nadnerczy czy mózgu. Czasami diagnozowane są nowotwory przewodu pokarmowego (głównie żołądka i jelita grubego). Co istotne, u jednego chorego może rozwinąć się kilka nowotworów jednoczasowo. To, jak wcześnie pojawią się nowotwory, zależy głównie od obecności mutacji, ale wpływ mają również czynniki środowiskowe (palenie papierosów, ekspozycja na promieniowanie jonizujące), które przyspieszają procesy onkogenezy.

Polecamy: Czym jest MTHFR? Badanie i wpływ na ciążę mutacji genu MTHFR

Leczenie zespołu Li-Fraumeni

Nie ma możliwości leczenia zespołu. Działania powinny być przede wszystkim nastawione na wczesną diagnostykę zmian nowotworowych oraz włączanie możliwie szybko właściwego leczenia. Pojawianie się w wieku dziecięcym lub u osób przed 20 rokiem życia mięsaków albo np. raka piersi u kobiet przed 30 rokiem życia powinno skłonić lekarza do skierowania chorego do poradni genetycznej celem wykonania odpowiednich testów potwierdzających mutację w genie. Wszystkie osoby z genetycznie potwierdzoną diagnozą powinny zostać objęte programem profilaktycznym wczesnego wykrywania nowotworów.

Bibliografia:

1. D. Malkin. Li-fraumeni syndrome. „Genes Cancer”. 2 (4), s. 475-84, Apr 2011.